Empezó en la categoría inferiores del club Argentino Juniors, el Real Madrid se fijó en él cuando sólo tenía 16 años y lo fichó para la su cantera. Desde 1996 a 1998 juega en el Real Madrid B, se le considera el nuevo Fernando Redondo. En ese período gana una Copas del Mundo sub'20 y un Sudamericano sub'20 con Argentina.
Un año después en 1999 vuelve a ganar el Campeonato Sudamericano sub'20.
Desde el 1998 a 2002 juega en la liga Argentina, primero con Independiente y después con River Plate. Con River Plate logra el torneo clausura.
El año 2002 regresa al Real Madrid nada más desembarcar en el club merengue consigue la Supercopa de Europa, esa temporada también alza la Liga Española y la Supercopa de España, y también ganó la última Intercontinental que adorna las vitrinas del Real Madrid. La temporada siguiente se queda en blanco con el Real Madrid, probablemente por la soberbia del equipo blanco, plagado de grandes estrellas y que con Vicente Del Bosque desplega un juego tan maravilloso y vistoso como anárquico, es junto a Makelélé el jugador de dar equilibrio al cosmos de estrellas mundiales en el que se ha convertido el club de la capital del estado español, tal vez por eso siempre fue infravalorado en España, se le comporaba con los cracks de la época galáctica.
Sin embargo a su brega, su ubicación en el terreno de juego y su capacidad para robar balones, hay que añadir una gran técnica, como muestra el taconazo con el conjunto vikingo.
El año 2004 ficha por su equipo actual el Inter de Milan, dirigido por personas como Roberto Mancini, José Mourinho, Rafael Benítez, Leonardo, Gasperini, Ranieri y en estos por momentos por Stramaccioni, casi siempre siendo un jugador clave en los esquemas de los técnicos interistas. A esto hay hay que añadirle su palmarés con el equipo neoazzurri, es decir, cinco ligas italianas, cuatro copas de Italia, cuatro supercopas italianas, una Champions League y una Copa Mundial de Clubes.
Cuchu por supuesto es internacional albiceleste, no obstante creo que tampoco los seleccionadores absolutos han contado con él tanto como debieran, ha jugado cincuenta y dos partidos y ha marcado cinco goles con Argentina.
El año 2005 con Argentina quedó segundo en la Copa Confederaciones, perdiendo ante Brasil, y un año después en el Mundial de Alemania perdió contra los anfitriones en la tanda de penaltis. En ese mundial Cuchu Cambiasso marcó el mejor gol de jugada colectiva de la historia de los mundiales, el segundo gol que Argentina marcó a Serbia y Montenegro fue logrado por él después de veinticinco toques de la albiceleste, al final de ese partido Argentina se impuso 6 a 0 al equipo de Serbia y Montenegro.
El año 2010 ante la sorpresa de muchos Esteban Cambiasso se queda fuera de la lista de Maradona, no es convocado para el mundial, a pesar de que esa temporada logra la Serie A y la Champions con el Inter, siendo un jugador imprescindible para Mourinho. En ese mundial Argentina sin Cambiasso vuelve a caer contra los alemanes en cuartos, pero esta vez de manera mucho más contundente, los germanos vencen a los argentinos por 4 a 0 dejando claro su superioridad en el partido.
A el Cuchu a sus treinta y un años todavía sigue jugando a un alto nivel en la Serie A, una liga premium, y todavía le quedan unos años de apogeo por el viejo continente.
A pesar de su gran carrera, de sus éxitos, de sus jugadas, de su valor como jugador clave en grandes conjuntos europeos, de sus recuperaciones y de su juego, siempre será poco reconocido y poco valorado.
